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| Merional |
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Composition
Un flacon de substance active contient:
Principes actifs :hormone folliculostimulante humaine (FSH) 75 ou 150 U.I.; hormone lutéinisante humaine (LH) 75 ou 150 U.I.
Pour obtenir l'activité LH indiquée, la préparation est additionnée de gonadotrophine chorionique humaine (hCG):
3.5-10.5U.I. d'hCG pour une activité LH de 75 U.I.
7.0-21.0 U.I. d'hCG pour une activité LH de 150 U.I. ô
Excipients: Mannitol 10 mg.
Une ampoule de solvant contient: 1 ml de solution physiologique de NaCl à 0.9%.
Propriétés/Effets
Merional contient de la gonadotrophine humaine ménopausique (hMG) extraite de l'urine de femmes ménopausées. Pour obtenir une activité FSH à peu près égale à l'activité LH, Merional est standardisé par adjonction de gonadotrophine chorionique humaine (hCG) extraite de l'urine de femmes enceintes. L'urine des femmes ménopausées contient non seulement de la FSH et de la LH, mais aussi une faible quantité de matériel similaire à l'hCG. Pour l'instant, rien n'indique une différence d'effet entre ce matériel similaire à l'hCG et l'hCG extraite de l'urine de femmes enceintes. L'activité FSH et l'activité LH sont l'une et l'autre nécessaires pour la maturation normale des gamètes (maturation folliculaire chez la femme et spermatogenèse chez l'homme) et pour la synthèse gonadique de stéroïdes. Merional peut être utilisé pour stimuler ces deux processus dans des cas sélectionnés de perturbation de la fonction gonadique. On peut également l'employer pour stimuler un développement multifolliculaire dans le cadre des techniques de procréation médicalement assistée (fécondation in vitro et transplantation d'embryon (FIVETE) ou transplantation intratubaire de gamètes (GIFT). ô
En général, Merional est utilisé en association avec une gonadotrophine dotée d'une activité LH , comme la gonadotrophine chorionique humaine (hCG). L'hMG et l'hCG sont administrées soit successivement (chez la femme, pour induire une ovulation ou une superovulation contrôlée) soit simultanément (chez l'homme, pour stimuler les cellules de Leydig).
Pharmacocinétique
La FSH et la LH sont éliminées en 2 phases. Dans les 2 phases, la demi-vie biologique de la FSH est plus longue que celle de la LH. Chez 5 patients ayant subi une hypophysectomie, les valeurs suivantes ont été trouvées:
1ère phase: FSH env. 4 heures, LH env. 20 minutes;
2ème phase: FSH env. 70 heures, LH env. 4 heures.
La demi-vie d'élimination réelle de l'hCG est d'environ 2 jours. Toutefois, après des injections intramusculaires répétées d'une autre préparation d'hMG dont le rapport équimolaire de FSH/LH avait aussi été ajusté à l'aide d'hCG, on n'a pas constaté d'accumulation systémique décelable de l'activité lutéinisante, ce qui pourrait être attribué au fait que cet ajustement ne demande que de faibles quantités d'hCG.
Indications/Possibilités d'emploi ô
Stimulation de la maturation folliculaire en cas d'infertilité de la femme.
a) Stimulation folliculaire simple.
Anovulation hypo- et normogonadotrope accompagnée ou non de troubles menstruels;
insuffisance lutéale;
chez les patientes ne répondant pas ou ne répondant que de façon insuffisante à un traitement par le clomiphène.
b) Stimulation folliculaire multiple.
Chez les patientes participant à un programme de procréation médicalement assistée (FIVETE, GIFT).
Posologie/Mode d'emploi
Merional peut être administré sous forme d'injections intramusculaire ou sous-cutanées.
Induction de l'ovulation: le but du traitement est de porter à maturité un seul follicule de Graaf en l'espace de quelques jours à l'aide de doses individuellement ajustées de Merional, puis de déclencher l'ovulation à l'aide d'une injection de gonadotrophine chorionique humaine (hCG).
La maturation folliculaire est évaluée à l'aide de contrôles hormonaux et d'un examen clinique.
Les contrôles hormonaux comprennent le dosage des oestrogènes plasmatiques.
L'examen clinique comporte la courbe de température basale, l'évaluation du mucus cervical et l'évaluation de la grandeur du follicule dominant par ultrasonographie. L'administration de Merional sera poursuivie jusqu'à ce que le taux des oestrogènes et la dimension du follicule dominant indiquent que la femme se trouve en phase préovulatoire:
Oestrogènes plasmatiques 300-800 pg (1,1-2,9 pMol)/ml.
Diamètre moyen du follicule dominant 18-22 mm.
Score cervical selon Insler ³ 8 points sur 12.
2 schémas de traitement sont utilisés:
Schéma 1: administration quotidienne.ô
La première injection de 1 flacon de Merional 75 U.I. i.m. ou s.c. devrait être faite le 4ème ou le 5ème jour après une menstruation spontanée ou une hémorragie provoquée. Le traitement, à raison de 1 flacon de Merional 75 U.I. tous les jours, dure 7 à 12 jours (maximum) ou jusqu'à obtention d'une maturation folliculaire adéquate. Si Merional est utilisé en combinaison avec de la FSH, comme certains protocoles de traitement le préconisent, son dosage devra être diminué en conséquence. Le résultat est évalué quotidiennement par dosage des oestrogènes et par ultrasonographie. Si le résultat escompté n'est pas obtenu, le traitement peut être arrêté ou il sera poursuivi avec une posologie augmentée à 2 flacons/jour (=150 U.I. de Merional). Des doses journalières supérieures à 150 U.I. peuvent être administrées si un contrôle approprié et permanent des patientes peut être assuré. La dose la plus élevée ne devrait toutefois pas dépasser. 450 U.I. d'hMG (6 flacons de Merional 75 U.I. ou 3 flacons de Merional 150 U.I.) par jour. Si, au contraire, le taux plasmatique des oestrogènes augmente trop vite (> 100% en 2 à 3 jours), la posologie de Merional doit être réduite. 24 à 48 heures après la dernière injection de Merional, on injecte une seule dose de 5000 à 10000 U.I. de hCG i.m., pour autant que les résultats cliniques et biochimiques du traitement indiquent une stimulation folliculaire adéquate mais en aucun cas exagérée. L'ovulation a lieu en général 32 à 48 heures plus tard. En cas d'échec, l'administration de hCG peut être répétée (consulter la notice d'emballage d'une préparation d'hCG).ô
Schéma 2: administration tous les 2 jours.ô
Dans ce schéma de traitement, Merional n'est administré que tous les deux jours, cependant toutes les autres conditions de traitement (début, durée et surveillance du traitement, administration de hCG) sont les mêmes que celles du schéma 1.
Le premier des deux schémas thérapeutiques représente la méthode de traitement la plus couramment utilisée.
On recommandera à la patiente d'avoir des rapports sexuels tous les jours à partir du jour précédant l'administration de l'hCG et jusqu'à ce que l'ovulation soit mise en évidence. L'augmentation de la température basale devrait confirmer ce fait. Si aucune grossesse n'est obtenue en dépit de la mise en évidence d'une ovulation, le traitement peut être répété selon le même schéma et ceci pendant au moins 2 cycles de traitement. Ce n'est que lors d'un échec persistant qu'un cycle de traitement avec une posologie augmentée devrait être entrepris, ceci sous stricte surveillance endocrinologique et ultrasonographique. ô
Induction d'un développement folliculaire multiple, dans le cadre d'un programme de procréation médicalement assistée:
Le dosage de Merional doit être adapté à chaque patiente selon les résultats quotidiens des contrôles hormonaux et de l'échographie.
1ère phase: on administre 150 à 300 U.I. de Merional i.m. ou s.c. par jour, dès le 3ème jour du cycle jusqu'à ce qu'un développement folliculaire suffisant soit atteint. Si Merional est utilisé en combinaison avec la FSH, comme certains protocoles de traitement le préconisent, son dosage sera diminué en conséquence.ô
2ème phase: l'ovulation est provoquée par injection de 5000 à 10000 U.I. de hCG (Choriomon).ô
Administration
La solution d'injection devrait être préparée immédiatement avant son emploi à l'aide d'une ampoule de solvant. Si des doses plus fortes doivent être administrées, on peut dissoudre jusqu'à 3 flacons de Merional 75 U.I. ou 150 U.I. dans une ampoule de solvant.
Limitations d'emploi
Contre-indications
La sélection des patientes doit être faite scrupuleusement, afin d'exclure du traitement tous les cas dans lesquels la pathologie ou des conditions particulières ne permettent pas d'escompter un succès thérapeutique.
Cela concerne plus particulièrement les états suivants:
- grossesse, allaitement~;
- énopause précoce;
- hypersensibilité connue aux gonadotrophines ou à l'un des composants de Merional.
- insuffisance ovarienne primaire (hypogonadisme hypergonadotrope);
- érilité sans atteinte de la maturation folliculaire normale (par exemple d'origine tubaire ou cervicale), sauf pour les patientes participant à un programme de procréation médicalement assistée;
- kystes ovariens sans rapport avec le syndrome des ovaires polykystiques;
- hémorragies gynécologiques pathologiques;
- insuffisance ovarienne hypergonadotrope;
- hyperprolactinémie;
- endocrinopathie d'origine thyroïdienne ou surrénale;
- carcinomes de l'ovaire, de l'endomètre et du sein~;
- tumeur de l'hypophyse ou de l'hypothalamus.
Précautions
Un traitement par des hormones gonadotropes ne devrait être entrepris que par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des troubles de la fertilité et après exclusion de toute autre possibilité d'infertilité (mécanique, immunologique ou andrologique). De plus, l'accès aux installations nécessaires aux contrôles cliniques et endocrinologiques adéquats doit être assuré.
Avant le début du traitement, les causes d'infertilité de la patiente et de son partenaire devront être recherchées de façon approfondie et les contre-indications possibles à une grossesse exclues.
La patiente et son partenaire doivent être informés qu'un traitement de l'infertilité par des gonadotrophines comporte les risques d'une hyperstimulation ovarienne, de grossesses multiples et d'avortements spontanés.
Le syndrome d'hyperstimulation ovarienne
Afin d'éviter ce syndrome, la patiente doit être soumise à un examen endocrinologique et clinique au moins tous les deux jours pendant toute la durée du traitement et pendant les 2 semaines suivant l'arrêt de celui-ci.
Une réaction oestrogénique exagérée, due au Merional, ne provoque en général aucun symptôme particulier d'une hyperstimulation. Ce n'est qu'après l'administration d'hCG qu'une hyperstimulation risque de se produire.
Si les dosages d'hormones démontrent une réaction oestrogénique exagérée ou si des signes cliniques ou sonographiques d'une hyperstimulation ovarienne devaient se manifester, le traitement par Merional doit être suspendu immédiatement et l'on n'injectera pas d'hCG (voir aussi "Posologie/Mode d'emploi").
Les signes cliniques d'une hyperstimulation ovarienne sont:
- dans les cas bénins ou de gravité moyenne: douleurs pelviennes ou sensation de tension abdominale accompagnée d'un agrandissement des ovaires;
- les cas de gravité moyenne à grande: hypertrophie subite et marquée des ovaires, ascite avec ou sans épanchement pleural et troubles hémodynamiques, rupture de kystes ovariens, suivie d'une péritonite.
Les symptômes d'une hyperstimulation se manifestent en général 4 à 8 jours après l'administration d'hCG. C'est pour cette raison que les patientes doivent être surveillées pendant au moins 2 semaines après la dernière injection. Si, toutefois, des symptômes ressemblant à une hyperstimulation devaient se manifester seulement 3 semaines ou plus après l'arrêt du traitement, leur origine devrait être cherchée dans un avortement (imminent) ou une grossesse extra-utérine.
Dans le cas d'une hyperstimulation de degré moyen, un contrôle attentif de la patiente devrait suffire. En revanche, en cas d'ascite ou de complications plus graves, la patiente doit être hospitalisée et soumise, entre autres, à une surveillance électrolytique et hémodynamique.
Dans les cas graves mais rares, un syndrome d'hyperstimulation ovarienne avec forte hypertrophie des ovaires, peut aller de pair avec une accumulation éventuelle de liquides dans l'abdomen ou le thorax ainsi que des complications thromboemboliques plus sérieuses. Ces dernières peuvent également, très rarement, être observées indépendamment d'un syndrome d'hyperstimulation ovarienne.
Les femmes en traitement de superovulation ont plus de risque de développer une hyperstimulation due à une réponse oestrogénique excessive et un développement multifolliculaire. L'aspiration de tous les follicules, avant l'ovulation, peut réduire la survenue d'hyperstimulation.
Chez certaines patientes, mais en particulier chez celles dont l'aménorrhée est due à un syndrome de Stein-Leventhal, des kystes ovariens peuvent se former. Ils provoquent des douleurs pelviennes d'intensité variable et nécessitent l'arrêt du traitement. Afin de prévenir la formation de kystes, la patiente devrait être soumise à un examen gynécologique tous les 2 jours au début du traitement et tous les jours à partir du 10ème jour de celui-ci.
Le risque d'une hyperstimulation et celui de la formation de kystes ovariens sont cependant réduits au minimum si la posologie recommandée et les mesures de précaution sont strictement respectées.
Selon Lunenfeld, une hyperstimulation légère se manifeste dans moins de 4%, une hyperstimulation moyenne ou grave dans moins de 1% des cas traités.
Grossesses multiples
Environ 20% de toutes les grossesses obtenues après un traitement par l'hMG/FSH sont des grossesses multiples et la majorité de celles-ci sont des grossesses gémellaires.
Lors du traitement d'une infertilité dans le cadre d'une procréation médicalement assistée, le risque d'une grossesse multiple augmente avec le nombre d'embryons implantés.
Avortements
L'incidence d'avortements spontanés est plus élevée que dans une population normale, mais elle est comparable à celle de femmes atteintes de troubles de la fertilité. Des grossesses ectopiques peuvent se produire surtout chez les femmes avec des affections tubaires dans l'anamnèse. Toutefois, le traitement n'augmente pas le risque de malformations foetales par rapport aux nouveau-nés issus de grossesses spontanées.
Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse: X.
Il existe des évidences de risque foetal basées sur l'expérience chez l'être humain ou chez l'animal et les risques liés à l'emploi du médicament chez la femme enceinte dépassent largement les bénéfices possibles. Pour cette raison et en raison de l'absence d'une indication, le médicament est contre-indiqué chez la femme enceinte.
Il n'est pas connu si l'hMG passe dans le lait maternel et quels effets elle pourrait exercer sur le nourrisson allaité. Ce médicament est contre-indiqué chez la femme qui allaite.
Effets indésirables
Une réaction locale au site d'injection ainsi que de la fièvre et des douleurs articulaires ont été observées dans quelques rares cas.
Des troubles gastro-intestinaux, des ballonnements, des douleurs pelviennes et des sensations de tension dans les seins peuvent se produire.
Un agrandissement léger ou modéré des ovaires et la formation de kystes ovariens est possible. Une hyperstimulation ovarienne grave est rare (voir "Précautions" et "Contre-indications").
Dans de rares cas, des thromboembolies artérielles ainsi que des occlusions périphériques et cérébrales (p. ex. embolie pulmonaire, infarctus pulmonaire, ictus cérébral) ont été attribuées au traitement par l'hMG/hCG et ceci également en l'absence d'une hyperstimulation ovarienne.
Interactions
Aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée à ce jour avec Merional.
Une désensibilisation concomitante de l'hypophyse par un analogue de GnRH peut rendre nécessaire l'augmentation de la dose de Merional exigée pour une réaction ovarienne adéquate.
Surdosage
Les effets d'un surdosage de Merional ne sont pas connus. Néanmoins, un syndrome d'hyperstimulation ovarienne n'est pas exclu (v. "Précautions").
Remarques particulières
Conservation
Les flacons de Merional doivent être conservés à une température inférieure à + 25°C. Ils ne peuvent être utilisés au-delà de la date de péremption indiquée sur l'emballage avec "EXP".
Merional doit être injecté immédiatement après sa reconstitution à l'aide du solvant joint à l'emballage.
Numéros OICM
52703
Présentation
Flacons à 75 U.I. contenant la substance sèche + ampoules de solvant: 1* et 10*.
Flacons à 150 U.I. contenant la substance sèche + ampoules de solvant: 1* et 10* (A)
Distributeur et fabricant
IBSA - Institut Biochimique S.A., 6903 Lugano
Mise à jour de l'information ô
Février 2001
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