Flector

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Ampoules de 25 mg/1 ml, 50 mg/1 ml, 75 mg/1 ml de diclofenac sodique pour injections sous-cutanées ou intramusculaires.

Indications/Possibilités d’emploi

Injection sous-cutanée ou intramusculaire de traitement d'attaque des affections suivantes:

exacerbations de rhumatisme inflammatoire ou dégénératif telles que polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante, arthrose, spondylarthrose, syndromes vertébraux douloureux, rhumatisme extra-articulaire;

crises de goutte aiguës;

coliques néphrétiques et hépatiques;

états douloureux post-traumatiques et post-opératoires;

crises sévères de migraine.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes

De manière générale, il est recommandé d'administrer la dose minimale efficace (25 mg) sur la durée la plus courte possible. Flector peut être administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire (seringue et aiguille ne sont pas inclues dans la présentation).

Flector ne doit pas être administré pendant plus de 2 jours; au besoin, le traitement peut être poursuivi par des AINS sous forme orale ou de suppositoires.

La dose minimale efficace est généralement de 25 mg/jour, à injecter en sous-cutanée ou par voie intramusculaire (voir «Propriétés/Effets»).

Dans les cas graves, p.ex. lors de coliques néphrétiques, on peut initier la thérapie avec un dosage plus élevé (75 mg). Dans de rares cas, lorsque l'effet est insuffisant, une seconde injection peut être effectuée après 6 heures. Sur l'arc de 24 heures le dosage ne doit toutefois pas excéder 150 mg. Si plusieurs injections sont nécessaires il est conseillé d'alterner le site d'injection.

Si le traitement est combiné avec des formes orales ou avec des suppositoires, la dose quotidienne maximale de diclofénac ne doit pas dépasser 150 mg.

Pour les crises aigües de migraine, la dose maximale de diclofénac admise le premier jour de thérapie est de 175 mg. Ensuite la posologie quotidienne ne devra pas excéder 150 mg.

Patients avec insuffisance rénale grave

L'hydroxypropylbétadex, excipient contenu dans Flector, est éliminé principalement par les reins. Par conséquent, les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ne doivent pas être traités par Flector (voir «Contre-indications»).

Patients âgés

Les patients âgés présentent un risque accru d'effets secondaires graves. Si un AINS est considéré nécessaire, il faudra donc toujours appliquer la dose la plus faible pendant une durée la plus courte possible. Au cours d'un traitement par AINS les patients âgés devront être surveillés régulièrement pour détecter tout saignement des voies gastro-intestinales. La dose maximale admise est de 150 mg par jour.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité pour les enfants et les adolescents ne sont pas établies.

Mode d'administration

Chaque ampoule est à usage unique. La solution doit être utilisée immédiatement après ouverture et une éventuelle quantité résiduelle doit être éliminée.

Injection sous-cutanée

En utilisant l'ampoule contenue dans la présentation, administrer au choix 25, 50 ou 75 mg par jour, dans les cas graves jusqu'à 150 mg/jour par voie sous-cutanée. Il est recommandé d'effectuer l'injection dans la partie supérieure du gluteus ou dans la partie supérieure de la cuisse. Pour l'injection sous-cutanée, l'aiguille doit être introduite verticalement dans l'épaisseur d'un pli cutané maintenu soulevé entre le pouce et l'index, veillant à ne pas pénétrer un vaisseau sanguin. Vérifier la bonne position de l'aiguille en essayant de brièvement rétracter le piston; si aucun sang n'apparait dans la seringue, procéder doucement à l'injection. Maintenir le pli de peau soulevé entre le pouce et l'index pendant toute la durée de l'injection. Si plusieurs injections se rendent nécessaires il est conseillé d'alterner le site d'injection.

Injection intramusculaire

Le patient peut être debout ou couché, selon ce qui semble mieux indiqué. Il convient d'examiner les fesses quant au site d'injection le mieux indiqué: éviter les cicatrices et les soulèvements cutanés et choisir le côté moins problématique. Le site de l'injection doit être soigneusement désinfecté, p.ex. avec de l'alcool, puis laissé sécher. Effectuer l'injection par voie intraglutéale profonde dans le quadrant supéro-externe de la fesse. Si une deuxième injection se rend nécessaire, prévoir quelques heures d'intervalle et changer de côté. Pour les ultérieures injections intramusculaires, alterner la fesse gauche et la fesse droite. Pour effectuer une injection intramusculaire profonde, vous devriez piquer possiblement haut dans le quadrant de la fesse, veillant à ne pas toucher un nerf ou un vaisseau sanguin; évitez les zones dans lesquelles vous percevez une résistance. Chez les patients maigres aux petits muscles, l'injection intramusculaire devra être effectuée avec précaution particulière, car les nerfs pourraient se situer plutôt superficiellement. Avant de procéder à l'injection, légèrement rétracter le piston pour vérifier qu'aucun vaisseau sanguin n'a été touché; si du sang apparaît, tout ce processus devra être répété après avoir choisi un autre site d'injection. L'injection doit être effectuée avec douceur afin d'éviter des lésions tissulaires locales.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients du médicament selon la composition.

Antécédents de bronchospasme, urticaire ou de symptômes semblables à une manifestation allergique après la prise d'acide acétylsalicylique ou d'un autre anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).

Dernier trimestre de la grossesse (cf. «Grossesse/Allaitement»).

Ulcères gastriques et/ou duodénaux actifs ou hémorragies gastro-intestinales.

Maladies intestinales inflammatoires (comme maladie de Crohn, colite ulcéreuse).

Troubles sévères de la fonction hépatique (cirrhose hépatique et ascite).

Insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min).

Insuffisance cardiaque grave (NYHA III-IV).

Traitement de douleurs post-opératoires après une opération de bypass coronaire (resp. insertion de machine de circulation extracorporelle).

Patients présentant un risque élevé d'hémorragie post-opératoire, sous anticoagulants, avec hémostase incomplète, troubles hématopoïétiques ou hémorragie cérébrovasculaire.

Enfants de moins de 14 ans.

Mises en garde et précautions

Mise en garde générale pour l'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens systémiques

Au cours d'un traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), sélectifs de la COX-2 ou non, des ulcérations, saignements ou perforations gastro-intestinaux peuvent survenir à tout moment, ceci aussi sans signes annonciateurs ou antétécédents connus; pour réduire ce risque, il convient d'administrer la dose efficace la plus faible (25 mg), pendant une durée de traitement la plus courte possible.

Pour certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2, des études placebo contrôlées ont révélé un risque plus élevé de complications cardio- ou cérébrovasculaires thrombotiques. On ne sait pas encore si ce risque est en corrélation directe avec la sélectivité COX-1/COX-2 de chacun des AINS.

Comme il n'existe actuellement pas de résultats cliniques comparables pour le diclofénac à doses maximales et en traitement de longue durée, un similaire risque élevé ne peut être exclu. Jusqu'à l'obtention de résultats corrélatifs, il ne faudra administrer le diclofénac qu'après une soigneuse évaluation du rapport bénéfice/risque en cas de cardiopathie ischémique établie, d'affections cérébro-vasculaires, d'artériopathies obstructives ou chez les patients présentant des facteurs de risque importants (p.ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme). Pour cette même raison, il faudra administrer la dose minimale efficace pendant une durée de traitement aussi courte que possible.

Les effets rénaux des AINS incluent la rétention hydrique avec oedèmes et/ou hypertension artérielle. Chez les patients présentant des troubles de la fonction cardiaque et d'autres états qui les prédisposent à la rétention hydrique, le diclofénac ne devrait donc être utilisé qu'avec prudence. Celle-ci est également de rigueur chez les patients qui prennent simultanément des diurétiques ou des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et en cas de risque élevé d'hypovolémie.

En plus pour l'injection sous-cutanée ou intramusculaire

Chez les personnes âgées, les conséquences d'effets secondaires après l'administration de diclofénac sont généralement plus graves. Si après administration systémique (i.m., s.c.) un patient souffre d'hémorragies gastro-intestinales ou d'ulcère d'estomac, le traitement doit être interrompu.

Des cas de réactions cutanées graves, parfois fatales, comme une dermatite exfoliative, un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique ont très rarement été rapportés en relation avec l'administration d'AINS y compris Flector (cf. «Effets indésirables»). Le risque de réactions cutanées fatales semble être plus important en début de traitement, la réaction survenant généralement au cours du premier mois de traitement. L'utilisation de diclofénac doit être interrompue dès les premiers signes d'éruptions cutanées, de lésions des muqueuses ou d'autres signes d'hypersensibilité.

Comme avec d'autres AINS, des réactions allergiques, anaphylactiques/anaphylactoïdes inclues, peuvent se manifester dans de rares cas, même sans aucun traitement antérieur par le diclofénac.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, le diclofénac peut – comme d'autres AINS – masquer une symptomatologie infectieuse.

Précautions

Généralités

L'application conjointe de Flector et d'autres AINS systémiques, comme les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2, est à éviter, vu que la synergie n'apporte aucun bénéfice, mais augmente le risque d'effets indésirables additifs.

Sur la base de considérations médicales générales, la prudence s'impose chez les sujets très âgés. Plus particulièrement, chez les patients âgés affaiblis ou chez ceux dont le poids corporel est faible il est recommandé d'administrer la plus faible dose efficace.

Asthme préexistant

Chez les patients avec asthme, rhinite allergique saisonnière, enflement de la muqueuse nasale (c.à.d. polypes nasaux), broncho-pneumopathie chronique obstructive ou infection chronique des voies respiratoires (en particulier si en corrélation avec des symptômes similaires à ceux d'une rhinite allergique), des réactions aux AINS sous forme d'exacerbation de l'asthme (nommée intolérance aux analgésiques/asthme aux analgésiques), d'oedème de Quincke ou d'urticaire sont plus fréquentes que chez d'autres patients. C'est pourquoi une prudence particulière est de rigueur chez ces patients (piquet d'urgence). Ceci est également valable pour les patients qui sous forme d'une éruption cutanée, d'un prurit ou d'une urticaire réagissent à d'autres substances.

Une prudence particulière s'impose lorsque le diclofénac est administré par voie parentérale à des patients souffrant d'asthme bronchique, car leurs symptômes risquent d'en être aggravés.

Effets gastro-intestinaux

Une étroite surveillance médicale est préconisée comme pour tous les AINS et une précaution particulière est recommandée lors de la prescription de Flector à des patients avec des symptômes indiquant des affections gastro-intestinales ou à des patients avec une anamnèse d'ulcères, d'hémorragies ou de perforations gastro-intestinales (cf. «Effets indésirables»). Le risque d'hémorragies gastro-intestinales est plus important avec une dose d'AINS plus élevée, de même en cas d'anamnèse d'ulcère.

Afin de réduire le risque de toxicité gastro-intestinale chez les patients avec une anamnèse d'ulcère, en particulier lors d'ultérieures complications telles qu'une hémorragie ou une perforation et lorsqu'il s'agit d'un patient âgé, le traitement devrait être instauré et poursuivi avec la plus faible dose efficace.

Chez ces patients, de même que chez ceux qui nécessitent de médicaments contenant une faible dose d'acide acétylsalicylique (AAS)/aspirine ou d'autres médicaments qui augmentent potentiellement le risque de complications gastro-intestinales, il faut envisager un traitement combiné à des substances protectrices (p.ex. inhibiteurs de la pompe à protons ou misoprostol).

Les patients avec antécédents de toxicité gastro-intestinale, en particulier les patients âgés, devront signaler tout symptôme abdominal inhabituel (surtout les hémorragies gastro-intestinales). La prudence s'impose chez les patients qui reçoivent simultanément des médicaments pouvant accroître le risque d'une ulcération ou d'une hémorragie, comme p.ex. les corticostéroïdes systémiques, les anticoagulants, les anti-thrombotiques ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (cf. «Interactions»).

Effets hépatiques

Une étroite surveillance médicale est nécessaire en cas d'administration de Flector à des patients avec insuffisance hépatique, car cela pourrait aggraver leur affection (cf. «Effets indésirables»).

Comme avec d'autres AINS, les valeurs d'un ou de plusieurs enzymes hépatiques peuvent augmenter sous Flector. Ceci a été observé très fréquemment au cours d'études cliniques avec le diclofénac (chez environ 15% des patients), mais n'est cependant que rarement accompagné de symptômes cliniques. Dans la plupart des cas il s'agit d'augmentations limitées. Fréquemment (dans 2,5% des cas), il s'agissait d'une augmentation modérée des enzymes hépatiques (≥3–<8× la limite supérieure de la norme), alors que l'incidence des augmentations marquées (≥8× la limite supérieure de la norme) n'était d'env. qu'1%. Au cours des études cliniques citées ci-dessus, outre à l'augmentation des enzymes hépatiques, des lésions hépatiques cliniquement manifestes ont été observées dans 0,5% des cas. En général, l'augmentation des enzymes hépatiques était réversible après l'arrêt du traitement.

Effets rénaux

Compte tenu du rôle important des prostaglandines dans le maintien de la perfusion rénale, un traitement prolongé d'AINS à hautes doses provoque souvent (1–10%) des oedèmes et une hypertension.

Une prudence particulière s'impose chez les sujets présentant une atteinte fonctionnelle cardiaque ou rénale, une anamnèse d'hypertension, chez les patients âgés, les patients sous diurétiques ou sous médicaments influençant sensiblement la fonction rénale, ainsi que chez les patients présentant un important déficit de liquide extracellulaire, quelle qu'en soit la cause, p.ex. dans la phase pré- ou post-opératoire lors d'interventions chirurgicales importantes (cf. «Contre-indications»). C'est pourquoi, lorsque le diclofénac est utilisé dans ces cas-là, il est par mesure de précaution recommandé de surveiller la fonction rénale. L'arrêt du traitement permet généralement de retrouver l'état antérieur au traitement.

Effets hématologiques

Un contrôle de la formule sanguine est recommandé lors d'un traitement prolongé par diclofénac ou d'autres AINS.

Une inhibition temporaire de l'agrégation plaquettaire est possible sous diclofénac comme sous d'autres AINS. Une surveillance attentive s'impose chez les patients souffrant de troubles de la coagulation.

Interactions

Les interactions suivantes peuvent être observées sous Flector et/ou sous d'autres formes d'application du diclofénac.

Lithium

Lors d'administration concomitante, le diclofénac peut augmenter la concentration plasmatique du lithium. Un contrôle des taux sériques de lithium est recommandé.

Digoxine

Lors d'administration concomitante, le diclofénac peut augmenter la concentration plasmatique de la digoxine. Un contrôle des taux sériques de digoxine est recommandé.

Diurétiques et anti-hypertenseurs

Comme avec d'autres AINS, l'administration conjointe du diclofénac avec des diurétiques ou des anti-hypertenseurs (p.ex. bêtabloquants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion [IEC]) peut provoquer une diminution de leurs effets anti-hypertenseurs. C'est pourquoi il faut être prudent dans l'utilisation d'une association médicamenteuse de ce type et contrôler régulièrement la tension artérielle, notamment chez les patients âgés. Il faut veiller à une hydratation suffisante des patients et la fonction rénale doit être surveillée de près dès instauration du traitement combiné et par la suite régulièrement, surtout avec les diurétiques et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, en raison d'un risque élevé de néphrotoxicité. En outre, le traitement concomitant par diurétiques d'épargne potassique peut s'accompagner d'une hyperkaliémie, d'où la nécessité de mesurer fréquemment cette valeur (cf. «Mises en garde et précautions»).

Autres AINS et corticostéroïdes

L'administration concomitante du diclofénac avec d'autres AINS par voie systémique ou des corticostéroïdes peut augmenter la fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux (cf. «Mises en garde et précautions»).

Anticoagulants et anti-thrombotiques

La prudence est de rigueur, car une administration conjointe pourrait augmenter le risque d'hémorragies (cf. «Mises en garde et précautions»).

Bien que les études cliniques n'indiquent pas que le diclofénac influence l'effet des anticoagulants, des cas isolés de risque accru d'hémorragie lors d'emploi concomitant du diclofénac et d'anticoagulants ont été rapportés; c'est pourquoi une étroite surveillance clinique est recommandée dans de tels cas.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

L'administration concomitante d'AINS par voie systémique et d'ISRS peut augmenter le risque d'hémorragies gastro-intestinales (cf. «Mises en garde et précautions»).

Antidiabétiques

Des essais cliniques ont montré que le diclofénac peut être administré conjointement avec des antidiabétiques oraux sans en modifier leur effet clinique. Cependant, des cas isolés d'effets hypoglycémiants et hyperglycémiants en présence du diclofénac ont été rapportés, rendant nécessaire une modification de la posologie des médicaments hypoglycémiants. Pour cette raison il est recommandé, par mesure de précaution, de contrôler les glycémies durant le traitement combiné.

Méthotrexate

La prudence s'impose lorsque des AINS sont administrés moins de 24 h avant ou après un traitement au méthotrexate, car la concentration sanguine et la toxicité du méthotrexate peuvent augmenter.

Ciclosporine

Comme d'autres AINS, le diclofénac peut accroître la néphrotoxicité de la ciclosporine par ses effets sur les prostaglandines rénales. Pour cette raison, le diclofénac doit être administré à des doses plus faibles que chez les patients qui ne reçoivent pas de ciclosporine.

Antibiotiques du groupe des quinolones

Des cas isolés de convulsions qui pourraient être dues à l'association d'AINS et de quinolones ont été rapportés.

Puissants inhibiteurs du CYP2C9

La prudence est de mise lors de la prescription de diclofénac avec de puissants inhibiteurs du CYP2C9 (tels que le sulfinpyrazone et le voriconazole), qui pourraient entraîner une augmentation significative de la concentration plasmatique maximale et de l'exposition au diclofénac par inhibition du métabolisme de ce dernier.

Phénytoïne

Lorsque la phénytoïne est utilisée de manière concomitante avec le diclofénac, un suivi du taux plasmatique de la phénytoïne est recommandé en raison de l'augmentation attendue de l'exposition à la phénytoïne.

Pemetrexed

Chez les patients présentant une fonction rénale normale, CLcr >80 ml/min, il existe un risque accru de toxicité du pemetrexed en raison de la baisse de la clairance de ce médicament. Un suivi biologique de la fonction rénale est donc recommandé.

Déférasirox

L'administration concomitante d'AINS et de déférasirox peut augmenter le risque de toxicité gastro-intestinale. Un suivi clinique étroit doit être mis en place lorsque ces médicaments sont combinés.

Colestipol et cholestyramine

Ces agents peuvent induire un retard ou une diminution de l'absorption du diclofénac. Par conséquent, il est recommandé d'administrer le diclofénac au moins une heure avant ou 4-6 heures après l'administration de colestipol/cholestyramine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir une incidence négative sur la grossesse ainsi que sur le développement embryonnaire et fœtal. Selon certaines données tirées d'études épidémiologiques, l'administration d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse accroît en effet le risque de fausses couches, de malformations cardiaques et de gastroschisis. On présume que ce risque est proportionnel à la dose administrée et à la durée du traitement. Chez les animaux, il a été démontré que l'administration d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes pré- et post-implantatoires, ainsi que de la létalité embryo-fœtale. En outre, une incidence accrue de différentes malformations, notamment cardiovasculaires, a été rapportée chez les animaux qui avaient reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines pendant la phase de l'organogénèse.

Pendant le premier et deuxième trimestre de la grossesse, le diclofénac ne devra être administré qu'en cas de nécessité absolue. Si du diclofénac est donné à une femme qui envisage une grossesse ou qui est au premier ou au deuxième trimestre de sa grossesse, la dose doit être aussi faible et la durée du traitement aussi courte que possible.

Le diclofénac est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse.

Tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent:

·         exposer le fœtus aux risques suivants:

o    toxicité cardio-pulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire);

o    atteintes rénales allant jusqu’à l’insuffisance rénale et l’oligohydraminiose;

·         exposer la mère et l'enfant aux risques suivants:

o    allongement potentiel de la durée des saignements, un effet antiagrégant plaquettaire pouvant intervenir même après administration de doses très faibles;

o    inhibition des contractions utérines retardant ou allongeant l’accouchement.

Fécondité

L'utilisation de diclofénac peut avoir un impact négatif sur la fécondité féminine et n'est dès lors pas recommandé aux femmes qui envisagent une grossesse. L'arrêt des traitements à base de diclofénac devrait également être envisagé chez les femmes qui ne parviennent pas à débuter une grossesse ou qui subissent des tests de fécondité.

Allaitement

Les AINS passent dans le lait maternel. Par mesure de précaution, le diclofénac ne doit donc pas être administré aux femmes qui allaitent. Si le traitement s'avère indispensable, il convient alors de nourrir l'enfant au biberon.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients qui souffrent de troubles de la vue, d'étourdissements, de vertiges, de somnolence ou d'autres troubles nerveux centraux sous Flector doivent renoncer à conduire un véhicule ou utiliser des machines.

Effets indésirables

Essais cliniques

Les effets indésirables les plus fréquents observés dans le cadre d'essais cliniques avec Flector solution injectable sont de nature gastro-intestinale ou sont des réactions au site d'injection, généralement légères et transitoires.

Les données d'essais cliniques indiquent que l'utilisation du diclofénac en solution injectable est associée à des réactions au site d'injection, telles que: douleur et hématome. La fréquence des évènements indésirables au site d'injection était significativment moindre aux doses de 25 et 50 mg qu'à la dose de 75 mg. Après administration de Flector solution injectable, les effets indésirables suivants ont également été rapportés: nausées, vomissements, diarrhée et constipation.

Les effets indésirables sont présentés selon les classes de systèmes d'organes et le degré de fréquence, et plus précisément: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100),rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).

Troubles du système nerveux

Occasionnels: étourdissements, maux de tête.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents: nausées.

Occasionnels: diarrhée, vomissements, constipation, gastrite.

Troubles hépatobiliaires

Occasionnels: augmentation des transaminases sériques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: prurit.

Troubles généraux et au site d'administration

Très fréquents: réactions au site d'injection.

Effets liés à la classe

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous comprennent ceux qui ont été rapportés pour d'autres formes de présentation du diclofénac, en traitement de longue ou de courte durée.

Sang et système lymphatique

Très rares: thrombopénie, leucocytopénie, anémie (y compris anémie hémolytique et aplasique), agranulocytose.

Système immunitaire

Rares: hypersensibilité, réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes (y compris hypotension et état de choc).

Très rares: oedème angioneurotique (y compris oedème facial).

Troubles psychiatriques

Très rares: désorientation, dépression, insomnie, cauchemars, irritabilité, troubles psychotiques.

Système nerveux

Fréquents: céphalées, étourdissements.

Rares: somnolence.

Très rares: paresthésies, troubles de la mémoire, convulsions, anxiété, tremblements, méningite aseptique, altérations du goût, accident vasculaire cérébral.

Yeux

Très rares: troubles de la vision, vision floue, diplopie.

Oreille et oreille interne

Fréquents: vertiges.

Très rares: acouphène, baisse de l'acuité auditive.

Coeur

Très rares: palpitations, douleurs thoraciques, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde.

Vaisseaux

Très rares: hypertension, vasculite.

Organes respiratoires

Rares: asthme (y compris dyspnée).

Très rares: pneumonie.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents: nausées, vomissements, diarrhée, dyspepsie, douleurs abdominales, flatulences, anorexie.

Rares: gastrite, hémorragie gastro-intestinale, hématémèse, diarrhées avec présence de sang, méléna, ulcère gastro-intestinal (avec ou sans hémorragie/perforation).

Très rares: colite (y compris colite hémorragique et exacerbation d'une colite ulcéreuse ou d'une maladie de Crohn), constipation, stomatite (y compris stomatite ulcéreuse), glossite, troubles oesophagiens, sténoses intestinales de type diaphragmatique, pancréatite.

Foie et vésicule biliaire

Fréquents: augmentation des transaminases sériques.

Rares: hépatite, ictère, insuffisance hépatique.

Très rares: hépatite fulminante, nécrose hépatique, insuffisance hépatique.

Troubles cutanés

Fréquents: éruptions cutanées.

Rares: urticaire.

Très rares: éruptions bulleuses, eczéma, érythème, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), érythrodermie (dermatite exfoliative), chute de cheveux, réaction de photosensibilisation, purpura, purpura allergique, prurit.

Reins et voies urinaires

Très rares: insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie, néphrite interstitielle, syndrome néphrotique, nécrose papillaire.

Troubles au site d'administration

Fréquents: réaction au site d'injection, douleur au site d'injection, durcissement au site d'injection.

Rares: oedème, nécrose au site d'injection.

Infections

Très rares: abcès au site d'injection.

Les données d'essais cliniques et les données épidémiologiques indiquent que l'utilisation du diclofénac, particulièrement à fortes doses (150 mg par jour) et lors d'un traitement à long terme, peut être associée à une légère augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels, tels qu'un infarctus du myocarde ou une attaque cérébrale (voir «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

Symptômes

Il n'existe pas de tableau clinique caractéristique du surdosage du diclofénac. Un surdosage peut engendrer des symptômes tels des vomissements, une hémorragie gastro-intestinale, des diarrhées, des étourdissements, un acouphène ou des convulsions. Une intoxication sévère peut conduire à une insuffisance rénale aiguë et à des lésions hépatiques.

Mesures thérapeutiques

Le traitement d'une intoxication aiguë par des AINS consiste essentiellement en une surveillance clinique et en la mise en place de mesures symptomatiques. Des complications telles qu'hypotension, insuffisance rénale, convulsions, irritations gastro-intestinales et dépression respiratoire requièrent une surveillance clinique et un traitement symptomatique.

Des mesures thérapeutiques spécifiques telles que diurèse forcée, dialyse ou hémoperfusion seront probablement inefficaces pour éliminer les AINS en raison de leur liaison protéique élevée et de leur métabolisme important.

Propriétés/Effets

Code ATC: M01AB05

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie

Flector contient du diclofénac sodique, un composé non stéroïdien doté de propriétés antirhumatismales, anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques prononcées.

Son mécanisme d'action se base essentiellement sur l'inhibition, prouvée expérimentalement, de la biosynthèse des prostaglandines qui jouent un rôle majeur dans la genèse de l'inflammation, de la douleur et de la fièvre.

In vitro, à des concentrations équivalentes à celles que l'on atteint chez l'homme, le diclofénac n'inhibe pas la biosynthèse des protéoglycanes dans le cartilage.

L'application simultanée de diclofénac post-opératoire peut réduire la nécessité d'opiacés.

Efficacité clinique

Dans les maladies rhumatismales, les propriétés anti-inflammatoires et analgésiques du diclofénac se traduisent sur le plan clinique par un soulagement marqué des signes et symptômes, tels que douleurs au repos et de mouvement, raideur matinale, gonflement des articulations, ainsi que par une amélioration de la capacité fonctionnelle.

Dans les états inflammatoires post-traumatiques et post-opératoires, le diclofénac soulage rapidement les douleurs spontanées et de mouvement et réduit l'oedème d'origine inflammatoire, ainsi que l'oedème d'origine traumatique.

L'association du diclofénac à des analgésiques morphiniques dans les douleurs post-opératoires permet de diminuer significativement la demande en morphiniques.

Une action analgésique prononcée de la solution injectable se manifestant dans les 15 à 30 minutes a aussi été mise en évidence au cours d'études cliniques dans les douleurs non rhumatismales, modérées et graves.

En outre, le diclofénac a démontré une influence favorable sur les symptômes de crises de migraine.

Flector convient en particulier au traitement initial des affections rhumatismales inflammatoires et dégénératives et des états inflammatoires douloureux d'origine non rhumatismale.

Efficacité clinique de Flector 25 mg, 50 mg et 75 mg

L'efficacité de Flector a été démontrée au cours de deux études cliniques.

Dans la première étude, l'efficacité de Flector à différents dosages de 25 mg à 75 mg par injection a été comparée à celle d'une injection de placébo dans un modèle standard de douleur aiguë. Les injections de diclofénac ou de placébo étaient administrées aux patients par voie sous-cutanée. Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la mesure de la différence de douleur au moment de l'injection et 1,5 heures après l'injection sous-cutanée. La diminution de l'intensité de la douleur a été de 36,5 mm dans le groupe de 25 mg, de 37,3 mm dans le groupe de 50 mg et de 37,7 mm dans le groupe de 75 mg, tandis que dans le groupe placebo la diminution de l'intensité de la douleur a été de 12,3 mm. Tous les dosages (25 mg, 50 mg et 75 mg) ont été statistiquement supérieurs au placébo dans la réduction de la douleur (p <0.001). Les critères d'évaluation secondaires, tels que le temps de latence avant l'analgésie ou l'emploi de médicaments de réserve au cours des 8 heures de temps d'observation de l'étude, ont également été significativement plus faibles que dans le groupe placébo. Aucune différence statistiquement significative n'a été mesurée entre les dosages individuels de 25, 50 et 75 mg.

Dans la deuxième des études, l'efficacité de Flector 75 mg/1 ml a été comparée avec celle d'ampoules de diclofénac 75 mg/3 ml dans le même modèle standard de douleur aiguë. L'intensité de la douleur a été enregistrée pendant 8 heures. Dans les deux groupes, la diminution de l'intensité de la douleur n'a été significativement différente dans aucun des temps mesurés.

Pharmacocinétique

Absorption

Injection intramusculaire

Après l'administration de Flector 75 mg par voie intramusculaire l'absorption est rapide et une concentration plasmatique maximale moyenne de 2,60 ± 0,96 µg/ml est atteinte au bout de 34 minutes. L'ASC0-t est de 250,07 ± 46,89 µg/ml × min. L'injection intramusculaire de diclofénac 75 mg/3 ml a produit des niveaux plasmatiques absolument similaires avec une concentration plasmatique maximale moyenne de 2,24 ± 0,57 µg/ml atteinte au bout de 27 minutes et l'ASC0-t de 246,70 ± 39,74 µg/ml × min.

Injection sous-cutanée

Après l'administration de Flector 75 mg par voie sous-cutanée, l'absorption systémique est rapide et la concentration plasmatique maximale moyenne de 2,138 ± 0,646 µg/ml est atteinte en 40 minutes. L'ASC0-t est de 261,94 ± 53,29 µg/ml × min. Lors d'études cliniques comparatives sur le diclofénac 75 mg/3 ml administré par voie intramusculaire, la concentration plasmatique maximale moyenne est 2,242 ± 0,566 µg/ml au bout de 27 minutes et l' ASC0-t est de 246,70 ± 39,74 µg/ml × min.

Une administration sous-cutanée de Flector 75 mg/1 ml était ainsi bioéquivalente à une administration intramusculaire de diclofénac 75 mg/3 ml en termes d'ASC et de Cmax. L'ASC après administration sous-cutanée est environ deux fois plus importante que l'ASC après administration par voie orale ou rectale, car cette voie d'administration évite le métabolisme de premier passage.

La linéarité du dosage en termes d'ASC et de Cmax après administration sous-cutanée a été démontrée. La Cmax par contre n'était pas proportionnelle au dosage, avec des valeurs moyennes de Cmax de 1090 ng/ml, 1648,9 ng/ml et 1851,1 ng/ml pour des dosages de respectivement 25 mg, 50 mg et 75 mg de Flector.

Distribution

Le diclofénac est lié à 99,7% aux protéines sériques, principalement à l'albumine (99,4%).

Le diclofénac pénètre dans le liquide synovial, où les concentrations maximales sont atteintes 2-4 h après le pic plasmatique. La demi-vie d'élimination du liquide synovial est de 3-6 h. Déjà deux heures après le pic plasmatique, les concentrations de principe actif dans le liquide synovial sont plus élevées que dans les concentrations plasmatiques et le restent pendant une période pouvant aller jusqu'à 12 h.

Métabolisme

La biotransformation du diclofénac s'effectue en partie par glucuroconjugaison de la molécule inchangée, mais surtout par hydroxylation et par méthoxylation simples et multiples, entraînant la formation de plusieurs métabolites phénoliques (3'-hydroxy, 4'-hydroxy, 5-hydroxy, 4',5-dihydroxy et 3'-hydroxy-4'-méthoxy diclofénac) qui ensuite sont en grande partie conjugués à l'acide glucuronique. Deux de ces métabolites phénoliques sont pharmacologiquement actifs, quoique nettement moins que le diclofénac.

Élimination

La clairance plasmatique systémique du diclofénac est de 263 ± 56 ml/min (moyenne ± écart-type). La demi-vie plasmatique terminale est de 1-2 h.

Quatre parmi les métabolites, dont les deux actifs, ont également une demi-vie plasmatique brève de 1-3 h. En revanche, le métabolite 3'-hydroxy-4'-méthoxy diclofénac a une demi-vie nettement plus longue, mais il est pratiquement inactif.

Environ 60% de la dose administrée est éliminée dans les urines sous forme de métabolites. Moins de 1% est excrétée sous forme inchangée. Le reste est éliminé sous forme de métabolites, par la bile dans les fèces.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune différence significative liée à l'âge des patients de l'absorption, du métabolisme ou de l'excrétion du médicament n'a été observée. Chez les insuffisants rénaux, la cinétique de dose unique administrée selon le schéma posologique habituel ne permet pas de conclure à une accumulation du principe actif inchangé. Lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min, la concentration plasmatique des métabolites à l'état d'équilibre est environ quatre fois supérieure à celle enregistrée chez les sujets sains. Néanmoins les métabolites sont finalement éliminés par voie biliaire.

En présence d'une insuffisance hépatique (hépatite chronique ou cirrhose compensée), la cinétique et le métabolisme du diclofénac sont les mêmes que chez les patients dont le foie est sain.

Données précliniques

Diclofénac

Des résultats précliniques d'études de toxicité aiguë et de toxicité après applications répétées ainsi que de génotoxicité, mutagénicité et de carcinogenèse du diclofénac n'ont pas montré de risque particulier pour l'homme aux doses thérapeutiques prévues. Aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat, la souris et le lapin.

Le diclofénac n'a pas eu d'influence sur la fertilité des géniteurs (rats) ou sur le développement pré-, péri- et postnatal des jeunes.

Des études de tolérance locale chez l’animal n’ont montré aucun effet secondaire local toxique de la formulation, que ce soit par injection intramusculaire ou sous-cutanée.

Hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HP-β-CD)

L'HP-β-CD n'a pas d'influence sur la fertilité et n'exerce aucun effet direct d'embryotoxicité ou tératogène. Des tests effectués in vitro et in vivo n'ont pas évidencié d'effet génotoxique.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ne pas mélanger Flector avec d'autres solutions injectables.

Stabilité

Etant donné que la stérilité n'est plus garantie une fois qu'une ampoule a été ouverte, la solution à injecter doit être préparée immédiatement avant l'emploi et d'éventuels restes de solution doivent être éliminés.

Remarques concernant le stockage

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur le récipient après la mention «EXP».

Conserver à température ambiante (15–25 °C), dans l'emballage original et à l'abri de la lumière.

Tenir hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

63259 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

IBSA Institut Biochimique SA, CH 6903 Lugano.

Mise à jour de l’information

Février 2014.